reagentes de diagnóstico
saliva é mais sensível para SARS-CoV-2 detecção em COVID-19 pacientes do que cotonetes nasofaríngeos
January 22 , 2021


# SARS-CoV-2, COVID-19, saliva, kit de diagnóstico


abstrato

rápido e preciso SARS-CoV-2 teste de diagnóstico é essencial para controlar o COVID-19 pandemia. O padrão ouro atual para COVID-19 o diagnóstico é em tempo real RT-PCR detecção de SARS-CoV-2 de nasofaríngeo esfregaços. baixa sensibilidade, riscos de exposição para profissionais de saúde e escassez global de cotonetes e equipamentos de proteção individual, entretanto, exigem a validação de novas abordagens de diagnóstico. saliva é um candidato promissor para SARS-CoV-2 diagnóstico porque (1) a coleta é minimamente invasiva e pode ser autoadministrada com segurança e (2) a saliva exibiu sensibilidade comparável a esfregaços nasofaríngeos na detecção de outros patógenos respiratórios, incluindo coronavírus humanos endêmicos, em estudos anteriores. Para validar o uso de saliva para SARS-CoV-2 detecção, testamos amostras de nasofaringe e saliva confirmado COVID-19 pacientes e amostras auto-coletadas profissionais de saúde em COVID-19 enfermarias. Quando comparamos SARS-CoV-2 detecção de correspondência de paciente nasofaríngeo

e amostras de saliva, descobrimos que a saliva apresentou maior sensibilidade de detecção e consistência ao longo do curso da infecção. Além disso, relatamos menos variabilidade na auto-amostra coleta de saliva. em conjunto, nossos resultados demonstram que a saliva é uma alternativa viável e mais sensível aos esfregaços nasofaríngeos e poderia habilitar em casa auto-administrado coleta de amostra precisa em grande escala SARS-CoV-2 testes.

introdução

esforços para controlar o SARS-CoV-2, o novo coronavírus causando COVID-19 pandêmica, dependem de testes diagnósticos rápidos e precisos. Estes os testes devem ser ( 1 ) sensível a infecções leves e assintomáticas para promover auto-isolamento eficaz e reduzir a transmissão em grupos de alto risco1 ; ( 2 ) consistente para monitorar de forma confiável a progressão da doença e auxiliar nas decisões clínicas2 ; e ( 3 ) escalável para informar as políticas de saúde pública locais e nacionais, como quando medidas de distanciamento social podem ser relaxadas com segurança. No entanto, atual SARS-CoV-2 as estratégias de teste geralmente não atendem a estes critérios, em parte porque de deles confiança em swabs nasofaríngeos como o tipo de amostra amplamente recomendado para RT-PCR em tempo real.

Embora Os esfregaços nasofaríngeos são comumente usados ​​no diagnóstico de vírus respiratórios, mostram sensibilidade relativamente baixa para SARS-CoV-2 detecção no início da infecção e são 2–6 inconsistente durante teste em série . Além disso, a coleta de esfregaços nasofaríngeos causa desconforto aos pacientes devido ao procedimento invasividade, limitando a conformidade para testes repetidos e apresenta um risco considerável para os profissionais de saúde, porque pode induzir os pacientes a espirrar ou tossir, expelindo vírus partículas7 . O procedimento também não conduz a testes em grande escala, porque há escassez generalizada de cotonetes e equipamentos de proteção individual para os trabalhadores da saúde8 e auto-coleta de swabs nasofaríngeos é difícil e menos sensível para detecção de vírus9 . Estes desafios serão ainda mais exacerbados à medida que o COVID-19 pandemia se intensifica em países de baixa renda. dadas as limitações, um modelo mais confiável e menos intensivo de recursos método de coleta de amostra, idealmente aquele que acomoda auto-coleta em casa, é urgentemente necessário. a amostragem de saliva é uma alternativa atraente ao esfregaço nasofaríngeo, pois coleta de saliva não é invasiva e fácil de auto-administrar. uma análise da concordância nasofaríngea e saliva para RT-PCR detecção de patógenos respiratórios, incluindo dois

coronavírus humanos, sugere sensibilidade diagnóstica comparável entre as duas amostras 10,11de COVID-19 pacientes e ( 2 ) amostras de saliva coletadas por si mesmas têm comparáveis. resultados preliminares indicam que ( 1 ) SARS-CoV-2 pode ser detectado de a saliva 12 typesmSARS-CoV-2 sensibilidade de detecção para swabs nasofaríngeos coletados por profissionais de saúde 13 trabalhadores de leve e subclínico COVID-19 casos . Criticamente, no entanto, nenhuma avaliação rigorosa da sensibilidade de SARS-CoV-2 detecção na saliva em relação a esfregaços nasofaríngeos foi realizada pacientes internados durante o curso de COVID-19 infecção.

neste estudo, avaliamos SARS-CoV-2 detecção em esfregaços nasofaríngeos pareados e amostras de saliva coletadas COVID-19 internados e profissionais de saúde assintomáticos em moderado a alto risco de COVID-19 exposição. Nosso resultados indicam que usando saliva para SARS-CoV-2 detecção é mais sensível e consistente do que usando cotonetes nasofaríngeos. No geral, demonstramos que a saliva deve ser considerado como um tipo de amostra confiável para aliviar COVID-19 testando demandas.

resultados

superior SARS-CoV-2 títulos detectados de saliva do que esfregaços nasofaríngeos pacientes internados
Para determinar se o desempenho da saliva é tão bom quanto o dos EUA. recomendação do CDC de uso de swabs nasofaríngeos para SARS-CoV-2 diagnósticos, coletamos amostras clínicas 44 COVID-19 participantes do estudo com pacientes internados ( tabela 1 ). Este coorte representa um intervalo de COVID-19 pacientes com doença grave, com 19 (43%) com necessidade de cuidados intensivos, 10 (23%) com necessidade de ventilação mecânica e 2 (5%) falecido em 5 de abril de 2020. usando os EUA cdc SARS-CoV-2 RT-PCR ensaio, testamos 121 saliva coletada ou para tratamento de saúde administrada pelo trabalhador esfregaços nasofaríngeos esta coorte. Nós encontrou forte concordância entre os EUA cdc “N1” e “N2” primer-probe conjuntos ( dados estendidos Fig. 1) e, portanto, títulos de vírus calculados (vírus cópias / mL) usando apenas o “N1” set. De todas as amostras positivas testadas ( n = 46 nasofaríngea, 37 saliva), descobrimos que os títulos de vírus médios geométricos de saliva era cerca de 5⨉ maior do que esfregaços nasofaríngeos ( p < 0,05, Mann-Whitney teste; Fig. 1a ). Quando limitando nossa análise a apenas correspondência de paciente amostras nasofaríngeas e de saliva ( n = 38 para cada tipo de amostra), descobrimos que SARS-CoV-2 títulos de saliva foram significativamente maiores do que esfregaços nasofaríngeos ( p = 0,0001, Wilcoxon teste; Fig. 1b ). Além disso, detectamos SARS-CoV-2 de a saliva, mas não os esfregaços nasofaríngeos oito amostras correspondentes (21%), enquanto detectamos apenas SARS-CoV-2 de esfregaços nasofaríngeos e não saliva três amostras correspondentes (8%; Fig. 1c ). No geral, encontramos SARS-CoV-2 títulos de saliva do que esfregaços nasofaríngeos hospital pacientes internados.

quadro 1. COVID-19 características de coorte de pacientes internados

figura 1. SARS-CoV-2 os títulos são mais elevados na saliva do que esfregaços nasofaríngeos hospital pacientes internados. ( uma ) todos os esfregaços nasofaríngeos positivos ( n = 46) e amostras de saliva ( n = 39) foram comparados por um Mann-Whitney teste ( p < 0,05). as barras representam a mediana e 95% CI. Nosso limites de detecção do ensaio para SARS-CoV-2 usando o cdc dos us “N1” ensaio está no limiar do ciclo 38, que corresponde a 5.610 cópias / mL do vírus da amostra (mostrado como linha pontilhada e área cinza). ( b ) amostras correspondentes de pacientes ( n = 38), representados pelas linhas de conexão, foram comparados por um Wilcoxon teste de teste ( p < 0,05). ( c ) amostras correspondentes de pacientes ( n = 38) também são representados em um gráfico de dispersão. todos os dados usados ​​para gerar esta figura, incluindo os limites do ciclo bruto, podem ser encontrados em dados suplementares 1 . dados estendidos Fig. 1mostra a correlação entre o ensaio cdc us “N1” e “N2” resultados.

menos temporal SARS-CoV-2 variabilidade quando teste de saliva pacientes internados

como temporal SARS-CoV-2 teste de diagnóstico esfregaços nasofaríngeos são relatados como 2,3variável, testamos amostras longitudinais de nasofaringe e saliva pacientes internados para determinar qual tipo de amostra forneceu resultados mais consistentes. De 22 participantes com múltiplas amostras de nasofaringe e 12 participantes com múltiplas amostras de saliva, descobrimos que SARS-CoV-2 os títulos geralmente diminuíram em ambos os tipos de amostra após a data relatada de início dos sintomas ( Fig. 2a ). Nosso os resultados do esfregaço nasofaríngeo são consistentes com 2,3relatórios anteriores da variável SARS-CoV-2 títulos e resultados : encontramos 5 instâncias onde a participante O esfregaço nasofaríngeo deu negativo para SARS-CoV-2 seguido por um resultado positivo durante a próxima coleção (5 / 33 repete, 33%; Fig. 2b ) . em coletas longitudinais de saliva 12 pacientes, no entanto, não houve casos em que uma amostra testou negativa e foi posteriormente seguida por um resultado positivo. como resultados de teste verdadeiramente negativos são importantes para os médicos rastrearem as melhorias do paciente e para decisões relacionadas a altas, nossos dados sugerem que a saliva é um tipo de amostra mais consistente swabs nasofaríngeos para monitorar mudanças temporais em SARS-CoV-2 títulos.

figura 2: SARS-CoV-2 a detecção é menos variável entre as coletas de amostras repetidas com saliva. (a) longitudinal SARS-CoV-2 títulos de saliva ou esfregaços nasofaríngeos são indicados em dias desde sintoma início. cada círculo representa uma amostra separada, que são conectadas a amostras adicionais de o mesmo paciente por uma linha tracejada Nosso limites de detecção do ensaio para SARS-CoV-2 usando o cdc dos us “N1” ensaio está no limiar do ciclo 38, que corresponde a 5.610 cópias / mL do vírus da amostra (mostrado como linha pontilhada e área cinza). ( b ) Os dados também são apresentados por momento de amostragem (sequencial coleta tempo) para destacar as diferenças nos títulos de vírus entre os pontos de coleta. todos os dados usados ​​para gerar esta figura, incluindo os limites do ciclo bruto, podem ser encontrados em dados suplementares 1 .

mais consistente auto-amostragem de profissionais de saúde usando saliva

validando saliva para a detecção de subclínico SARS-CoV-2 infecções poderia provar transformador para diagnóstico remoto de pacientes e vigilância de profissionais de saúde Para investigar isso, inscrevemos 98 trabalhadores de saúde assintomáticos nosso estudo e saliva coletada e / ou esfregaços nasofaríngeos em média a cada 2,9 dias (intervalo = 1-8 dias, mesa 2 ). Para data, detectamos SARS-CoV-2 na saliva de dois profissionais de saúde que deram resultados negativos a esfregaços nasofaríngeos com o cdc us “N1” e “N2” testes e não relatou nenhum sintoma. A saliva de um desses indivíduos novamente testados positivos juntamente com um esfregaço nasofaríngeo negativo correspondente repetir o teste 2 dias mais tarde. títulos de vírus de saúde assintomática trabalhadores ' saliva são mais baixos do que o que normalmente detectamos de pacientes internados sintomáticos ( Fig. 3a ), que provavelmente suporta a falta de sintomas.

Nosso dados limitados suportam que a saliva pode ser mais sensível para a detecção assintomática ou pré-sintomática infecções; no entanto, um tamanho de amostra maior é necessário para confirmar. uma vez que a inconsistência na amostragem do esfregaço nasofaríngeo pode ser um dos problemas potenciais para falsos negativos ( Fig. 2), monitorar um controle interno para coleta de amostra adequada, rnase P humana, pode fornecer uma técnica de avaliação alternativa. enquanto a detecção de rnase p humana foi melhor saliva em coortes de pacientes internados e profissionais de saúde ( Fig. 3b ) , isso por si só pode não indicar uma melhor detecção de vírus. mais importante, descobrimos que a detecção de rnase p humana era mais variável de esfregaços nasofaríngeos coletados pacientes internados ( p = 0,0001, teste f para variâncias) e auto-coletado de profissionais de saúde ( p = 0,0002; Fig. 3b ). Nosso os resultados sugerem que a saliva também pode ser uma alternativa apropriada, e talvez mais sensível, aos esfregaços nasofaríngeos para rastreamento assintomático ou pré-sintomático SARS-CoV-2 infecções.

quadro 2. coorte de trabalhadores de saúde

figura 3. saliva é uma alternativa para SARS-CoV-2 rastreio de profissionais de saúde e casos assintomáticos. ( uma ) SARS-CoV-2 títulos medidos de a saliva de profissionais de saúde e pacientes hospitalizados. Nosso limites de detecção do ensaio para SARS-CoV-2 usando o cdc dos us “N1” ensaio está no limiar do ciclo 38, que corresponde a 5.610 cópias / mL do vírus da amostra (mostrado como linha pontilhada e área cinza). ( b ) RT-PCR limites do ciclo (Ct) valores para rnase P humana e controle interno para coleta de amostra, ambos internados (esquerdo painel) ou profissionais de saúde (direita painel) foram comparados por variâncias usando o teste f ( p = 0,0001 para pacientes internados; p = 0,0002 para trabalhadores da saúde). todos os dados usados ​​para gerar esta figura, incluindo os limites do ciclo bruto, podem ser encontrados em dados suplementares 1 .

discussão

Nosso estudo demonstra que a saliva é uma alternativa viável e preferível aos esfregaços nasofaríngeos para SARS-CoV-2 detecção. Nós descobriram que a sensibilidade de SARS-CoV-2 detecção de a saliva é comparável, senão superior, aos esfregaços nasofaríngeos no início da hospitalização e é mais consistente durante internação prolongada e recuperação. Além disso, a detecção de SARS-CoV-2 de a saliva de dois profissionais de saúde assintomáticos, apesar dos esfregaços nasofaríngeos correspondentes negativos, sugere que a saliva também pode ser uma alternativa viável para a identificação de infecções leves ou subclínicas. Com validação adicional, implementação generalizada de amostragem de saliva poderia seja transformador para a saúde pública esforços: saliva auto-recolha nega a necessidade de cuidados de saúde diretos trabalhador-paciente interação, uma fonte de 14–16 vários gargalos importantes de teste e risco geral de infecção nosocomial e alivia as demandas de fornecimento de cotonetes e equipamentos de proteção individual.

AsSARS-CoV-2viralloadsdifferentremildesevercases , uma limitação de nosso estudo é o foco principal em COVID-19 pacientes hospitalizados, muitos com doença grave. embora mais dados sejam necessários para comparar com mais rigor a eficácia da saliva no ambiente hospitalar com o início da infecção, resultados dois estudos recentes apóiam seu potencial para 13,18 detectando SARS-CoV-2 de indivíduos assintomáticos e pacientes ambulatoriais . Como 12 vírus infeccioso foi detectado a saliva de COVID-19 pacientes, verificando a relação entre as cópias do genoma do vírus e as partículas virais infecciosas na saliva de 19 pré-sintomático indivíduos irão desempenhar um papel fundamental na compreensão da dinâmica de 1,20 transmissão assintomática.

decorrentes de os resultados promissores para SARS-CoV-2 detecção em 13 assintomáticos

indivíduos, asalivaSARS-CoV-2detectionassay já obteve a aprovação através dos 18

nos. autorização de uso emergencial para administração de alimentos e medicamentos . Para atender às crescentes demandas de testes, no entanto, nossas descobertas apóiam a necessidade de validação e implementação imediata de saliva para SARS-CoV-2 diagnóstico em laboratórios clínicos certificados.

métodos

ética

todos os participantes do estudo foram matriculados e amostrados de acordo com a yale university aprovado pelo HIC protocolo # 2000027690. Dados demográficos, dados clínicos e amostras foram coletados somente após o participante do estudo ter reconhecido que eles compreenderam o protocolo do estudo e assinaram o termo de consentimento todas as informações e amostras dos participantes foram coletadas em associação com os identificadores do estudo.

inscrição de participante

pacientes internados
pacientes internados no hospital yale new Haven (a 1541 leitos centro médico terciário em new Haven, CT, EUA), com teste positivo para SARS-CoV-2 por nasofaringe e / ou esfregaço orofaríngeo (CDC aprovado ensaio) foram convidados a se inscrever na pesquisa estudo. os critérios de exclusão foram idade inferior a 18 anos, não inglês oral e evidências clínicas, radiológicas ou laboratoriais de um não infeccioso causa da febre ou sintomas respiratórios ou confirmada microbiologicamente fonte infecciosa (por exemplo, gastrointestinal, urinária, cardiovascular) diferente de trato respiratório para sintomas e sem suspeita de COVID-19 infecção.

profissionais de saúde
Profissionais de saúde assintomáticos (por exemplo, sem febre ou sintomas respiratórios ) com exposição ocupacional a pacientes com COVID-19 foram convidados a se inscrever no estudo. a participação no estudo permitiu a vigilância ativa para garantir a detecção precoce após a exposição e para proteger ainda mais outros profissionais de saúde e pacientes.

coleta de amostra

pacientes internados
amostras de nasofaringe e saliva foram obtidas a cada três dias durante curso clínico. as amostras nasofaríngeas foram colhidas por enfermeiras registradas, usando o transporte viral universal bd (UVT) sistema. O flexível, mini-tip esfregaço foi passado através do paciente narina até a nasofaringe posterior foi alcançada, deixada no local por vários segundos para absorver as secreções e, em seguida, removida lentamente durante a rotação. O esfregaço foi colocado no meio de transporte viral estéril (total volume 3 mL) e selado com segurança. as amostras de saliva foram coletadas pelo próprio paciente. Upon acordados, os pacientes foram orientados a evitar alimentos, água e escovar os dentes até a amostra foi coletada. pacientes foram convidados a cuspir repetidamente um copo de urina esterilizado até aproximadamente um terço cheio de líquido (excluindo bolhas), antes de fechá-lo com segurança. todas as amostras foram armazenadas em temperatura ambiente e transportadas para o laboratório de pesquisa na Yale School of Public Health em até 5 horas após a coleta da amostra.

profissionais de saúde
os profissionais de saúde foram solicitados a coletar um auto-administrado swab nasofaríngeo e uma amostra de saliva a cada três dias por um período de 2 semanas. as amostras foram armazenadas a + 4 ° C até sendo transportado para o laboratório de pesquisa.

SARS-CoV-2 detecção

na chegada ao laboratório de pesquisa, total nucleic o ácido foi extraído 300 μl de meios de transporte viral de o esfregaço nasofaríngeo ou 300 μl de saliva inteira usando o MagMAX Viral / Patógeno Nucleic kit de isolamento de ácido (ThermoFisher Scientific) seguindo o fabricante protocolo e eluído em 75 μl de eluição buffer. Para SARS-CoV-2 rna 21,22 detecção, 5 μl do modelo de rna foi testado conforme descrito anteriormente, usando o us cdc real-time RT-PCR primer / sonda conjuntos para 2019-nCoV_N1 e 2019-nCoV_N2 e a rnase humana p (RP) como um controle de extração. amostras foram classificadas como positivas para SARS-CoV-2 quando ambos N1 e N2 primer-probe conjuntos foram detectados <38 c . cópias de vírus foram t quantificado usando um 10 vezes curva padrão de diluição de transcritos de rna que previamente 21gerado . como resultados de N1 e N2 eram comparáveis ​​ ( dados estendidos Fig. 1), todas as cópias de vírus são mostradas conforme calculadas usando N1 primer-probe set.

análise estatística

as análises estatísticas foram realizadas no GraphPad prisma 8.0.0 conforme descrito em Resultados.

agradecimentos

Nós agradecer aos participantes do estudo por sua tempo e compromisso com o estudo. Nós agradecer a todos os membros da equipe clínica em Yale-New hospital paraíso para dedicação e trabalho que tornaram este estudo possível. Nós também agradeço S. Taylor e P. jack para discussões técnicas.

financiamento

O estudo foi parcialmente financiado pelo instituto yale para saúde global. Os autores correspondentes tiveram acesso total a todos os dados do estudo e tiveram a responsabilidade final pela decisão de submissão para publicação.

dados estendidos

dados estendidos Fig. 1. concordância entre SARS-CoV-2 detecção usando us cdc “N1” e “N2” conjuntos de iniciador e sonda. ct = RT-PCR ciclo limite. a linha pontilhada e as áreas cinza indicam os limites de detecção.

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AnneL.Wyllie1 *, JohnFournier2, ArnauCasanovas-Massana1, MelissaCampbell2, MariaTokuyama3, Pavithra Vijayakumar4 , Bertie Geng4 , M. catherine Muenker1 , adão J. Moore1 , Chantal B.F. Vogels1 , mary E. Petrone1 , Isabel M. Ott5, Peiwen Lu3 , Arvind Venkataraman3 , Alice Lu-Culligan3 , Jonathan Klein3 , rebecca Earnest1 , michael Simonov6 , Rupak Datta2 , Ryan Handoko2 , Nida Naushad2 , Lorenzo R. Sewanan2 , Jordânia Valdez2 , elizabeth B. White1 , sarah Lapidus1 , Chaney C. Kalinich1 , Xiaodong Jiang3 , daniel J. Kim3 , Eriko Kudo3 , melissa Linehan3 , Tianyang Mao3 , Miyu Moriyama3 , ji Eun Oh3 , Annsea Park3 , Julio Silva3 , Eric Song3 , Takehiro Takahashi3 , Manabu Taura3 , Orr-El Weizman3 , patrick Wong3 , Yexin Yang3 , santos Bermejo7 , Camila Odio8 , Saad B. Omer1,2,9,10, charles S. Dela Cruz7 , ShelliFarhadian2, RichardA.Martinello2,7,11, AkikoIwasaki3,12, NathanD.Grubaugh1 # *, AlbertI.Ko1 # *

1 departamento de epidemiologia de doenças microbianas, escola de saúde pública de yale, new Haven, ct 06510, EUA, 2 departamento de medicina, seção de doenças infecciosas, escola de medicina de yale, new Haven, CT, 06510, EUA
3 Departamento de Imunobiologia, Escola de Medicina de Yale, New Haven, CT, 06510, EUA
4 departamento de Obstetrícia, Ginecologia e Ciências da Reprodução, Yale School of Medicine, new Haven, CT, 06510, EUA
5 Departamento de Ecologia e Biologia Evolutiva, Universidade de Yale, New Haven, ct 06520, EUA
6 programa de pesquisa translacional aplicada, yale school of Medicine, new Haven, CT, 06510, eua
7 departamento de medicina interna, seção de Pulmonar, Cuidados Críticos e Medicina do Sono, Escola de Medicina de Yale, New Haven, CT, 06510, EUA
8 departamento de medicina, grupo médico do nordeste, Yale-New paradise Health, new Haven, ct 06510, eua
9 yale institute of global Health, new Haven, ct 06510, eua
Escola de Enfermagem de 10 Yale, new Haven, ct 06510, EUA
11 departamento de prevenção de infecções, Yale-New paradise Health, new Haven, ct 06520
12 howard hughes medical Institute, new Haven, ct 06510, eua

# co-autores seniores
* Correspondência: anne.wyllie@yale.edu (ALW); nathan.grubaugh@yale.edu (NDG); albert.ko@yale.edu (AIK)


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